Die Biologie eröffnet der industriellen Chemie neue, erfolgversprechende Möglichkeiten. Bakterien, Pilze oder Enzyme machen effiziente Verfahren für Produkte möglich, die sich sonst nur mit großem Aufwand herstellen lassen. Mit Hilfe enzymatischer Verfahren produziert die BASF ihre "ChiPros" - eine ganze Palette chiraler Zwischenprodukte für Pharma und Pflanzenschutz. An ihrem Beispiel zeigt sich die Bedeutung der Forschung im Bereich der Biokatalyse, die sich zu einer Schlüsseltechnologie für die BASF entwickelt hat.
Chiralität
Chiralität spielt in der Natur eine große Rolle. Chirale Moleküle können in zwei Formen vorkommen, die sich wie Bild und Spiegelbild verhalten. Bild und Spiegelbild bezeichnet man als Enantiomere - sie unterscheiden sich wie linke und rechte Hand. Die beiden Varianten chiraler Moleküle wechselwirken in spezifischer Weise mit polarisiertem Licht. Liegt eine Variante in angereicherter oder gar reiner Form vor, wird die Verbindung als "optisch aktiv" bezeichnet.
Gerade die Bausteine des Lebens - Aminosäuren und Zucker - liegen in der Regel nur in einer der beiden spiegelbildlichen Formen vor. Dasselbe gilt für Rezeptoren, die aus diesen Bausteinen aufgebaut sind. Für chirale Wirkstoffe im Pflanzenschutz oder in der Medizin heißt das, dass ihre beiden enantiomeren Formen mit den optisch aktiven Rezeptoren in völlig unterschiedlicher Weise in Wechselwirkung treten und somit physiologisch völlig unterschiedliche Wirkungen hervorrufen können.
Um gezielt einen gewünschten Effekt erzeugen zu können, sollen chirale Wirkstoffe enantiomerenrein sein. Dies hat zu einer sprunghaft steigenden Nachfrage nach chiralen Zwischenprodukten geführt, aus denen die enantiomerenreinen Wirkstoffe aufgebaut werden können.
Biokatalyse von der Natur optimiert
Die BASF produziert "chiral products" - ChiPros - in Biokatalyseprozessen äußerst effektiv und in hohen Produktreinheiten. Dabei kommt die Stärke von Enzymen, also natürlichen Katalysatoren, zum Tragen, die durch die Evolution in mehr als einer Milliarde Jahren optimiert wurden. Das Enzym kann hierbei sogar an einen inerten Träger gebunden - diesen Vorgang bezeichnet man als Immobilisierung - und die gesamte Anordnung in ein Rohr gefüllt werden, das dann im Sinne eines Durchflussreaktors genutzt wird.
Schlüsseltechnologie: kinetische Racematspaltung
1993 fanden Forscher in der BASF, dass die Reaktion von Aminen wie dem RS-Phenylethylamin mit Carbonsäureestern durch ein Enzym, eine Lipase aus einem Bodenbakterium namens Burkholderia plantarii, katalysiert werden kann. Erstaunlicherweise sorgt das Enzym dafür, dass nur ein Enantiomer des Amins umgesetzt wird, während das Spiegelbild den Reaktor unverändert passiert.
Unter dem Einfluss des Enzyms verläuft die Umsetzung des R-Enantiomers um ein Vielfaches schneller als die des S-Enantiomers, das praktisch nicht reagiert. Im Reaktor findet damit eine sogenannte "kinetische Racematspaltung" statt - also die Trennung der beiden Enantiomere.
Übertragung in großtechnischen Produktionsmaßstab
Die Übertragung des Verfahrens auf industrielle Dimensionen stellte zusätzliche Herausforderungen: Mit zunehmender Anlagengröße steigt die Verweilzeit der Produkte in den Anlagenteilen. Dadurch kann es vermehrt zu unerwünschten Nebenreaktionen kommen, welche die Reinheit unserer Produkte verringern. Die Experten der BASF konnten jedoch Lösungen finden, so dass die Produktqualität nicht beeinträchtigt wird.
Derzeit betreibt die BASF drei Anlagen für chirale Zwischenprodukte: In Geismar/Louisiana/USA kann sie pro Jahr bis zu 2500 Tonnen S-Methoxyisopropylamin (S-MOIPA) herstellen; dies ist ein Baustein für das BASF-Maisherbizid Outlook®. Zwei Mehrprodukte-Anlagen in Ludwigshafen ermöglichen die Produktion einer breiten Palette optisch aktiver Zwischenprodukte, darunter R-Mandelsäure.
Marktführer bei optisch aktiven Aminen
Die große Stärke unseres biotechnologischen Prozesses ist die enorme Bandbreite möglicher Substrate. Derzeit können wir mit mehr als 40 optisch aktiven Aminen das weltweit breiteste Sortiment anbieten - Tendenz steigend. Keines der klassisch-chemischen Konkurrenzverfahren wie Kristallisation oder asymmetrische Hydrierung vermag eine solche Breite unterschiedlichster Amine in optisch aktiver Form herzustellen. Dieser Vorteil hat uns zur Marktführerschaft bei den optisch aktiven Aminen verholfen.
Mit Hilfe ihres enzymatischen Verfahrens stellt die BASF derzeit Produkte aus folgende Klassen optisch aktiver Amine her:
Die Produkte sind gefragte Bausteine in der Synthese von chiralen Wirkstoffen für innovative Medikamente und Pflanzenschutzmittel.
Auf dem Weg zu neuen Produkten
Die Chemiker der ChiPros-Forschung arbeiten intensiv mit Kollegen aus anderen Forschungsbereichen, mit dem Marketing und mit der Produktion zusammen. Anfragen nach neuen ChiPros von den Kunden aus der Life-Science-Industrie werden vom Marketing in die Forschung übermittelt. Dort wird zunächst im kleinen Labormaßstab geprüft, ob die gewünschte Verbindung mit dem BASF-Verfahren zugänglich ist. Nach der Bereitstellung von Mustermengen im Gramm- bis Kilogramm-Maßstab können dann im Technikum erste Mengen im Tonnen-Maßstab hergestellt werden. Die Chemiker begleiten das neue Produkt bis zur Produktionseinführung. Schützenswerte Erfindungen werden zusammen mit der Patentabteilung zum Patent angemeldet.
Die ChiPros-Produktpalette wächst
Die BASF arbeitet kontinuierlich an der Erweiterung ihrer ChiPros-Produktpalette. Bei den Arbeiten zu optisch aktiven Carbonsäuren setzen die Forscher eine Nitrilase aus einem Bodenbakterium ein. Auch die Nitrilase akzeptiert eine Vielzahl verschiedenster Substrate und kann für die Herstellung unterschiedlichster Hydroxysäuren verwendet werden. Und das wird noch lange nicht das Ende der Entwicklung des ChiPros-Arbeitsgebiets bei der BASF sein, denn die Wissenschaftler haben beispielsweise eine neue Methode zur Herstellung optisch aktiver Alkohole entwickelt.
