Egal, ob sie einen neuen Pflanzenschutzwirkstoff suchen oder ein neues biokatalytisches Verfahren entwickeln wollen - immer häufiger holen sich die Biologen und Chemiker der BASF die Unterstützung der Bioinformatiker. Wenn lebende Organismen im Spiel sind, wollen die Forscher deren Stoffwechsel so gut wie möglich verstehen. Daraus resultieren Fragen wie: Welche Funktionen haben die einzelnen Proteine? Wie sind sie genetisch codiert? Bei der Suche nach den Antworten fallen Daten an, die sich nur mit Hilfe äußerst leistungsfähiger Bioinformatik-Systeme in wertvolles Wissen verwandeln lassen.
Informatik in der Molekularbiologie
Die im Erbgut eines Lebewesens codierten Informationen werden in mehreren Schritten in seine Lebensfunktionen übersetzt - dahinter verbirgt sich das Zentrale Dogma der Biologie: die Proteinbiosynthese. Dadurch ergeben sich für die Forschung mehrere Ansatzpunkte, um den Stoffwechsel zu verstehen. Die Untersuchung jeder Stufe der Proteinbiosynthese liefert große Mengen komplexer Daten jeweils spezifischer Art.
Die Analyse des Genoms führt zu Sequenzen - Informationen über die Abfolge der Nukleotide. Hieraus sollen die Gene und ihre Funktion abgeleitet werden. Transkriptionsstudien mit Hilfe von DNA-Chips liefern zunächst Muster von Bildpunkten unterschiedlicher Farbe und Intensität, die in die Menge der gebildeten RNA der einzelnen Gene übersetzt werden. Bei Proteomanalysen ergeben sich aus der Größe, Intensität und Verteilung der Bildpunkte auf einem zweidimensionalen Trennmedium - einem Polyacrylamid-Gel - Hinweise auf die Menge und Art der gebildeten Proteine und damit über den Proteinhaushalt eines Organismus. Diese Daten unterschiedlicher Art werden mit Hilfe der Bioinformatik erfasst, verknüpft und interpretiert.Aus der Beobachtung des Wachstums und anderer Aktivitäten eines Lebewesens lassen sich Rückschlüsse auf die Funktion eines Proteins ziehen. Diese Daten unterschiedlicher Art werden mit Hilfe der Bioinformatik erfasst, verknüpft und interpretiert.
Mustern und Ähnlichkeiten auf der Spur
Wichtigste Strategie der Bioinformatiker: Der Vergleich der Informationen über verschiedene Organismen. Sie machen sich dabei zunutze, dass durch die Evolution mehr oder weniger starke Verwandtschaftsbeziehungen zwischen allen Lebewesen bestehen. Ähnliche Gensequenzen treten in verschiedenen Spezies auf. Ähnlich aufgebaute Proteine haben ähnliche Funktionen. Dadurch können Erkenntnisse über eine Spezies auf eine andere übertragen werden.
Ein Beispiel: Wenn in einer Spezies die Funktion eines Proteins bekannt ist und die dafür codierende DNA-Sequenz aufgeklärt wurde, dann kann mit einiger Sicherheit geschlossen werden, das eine ähnliche DNA-Sequenz in anderen Organismen dort für ein vergleichbares Protein bzw. eine Funktion codieren. Deshalb liefert die Suche nach Übereinstimmungen - auch Homologien genannt - in den Daten verschiedener Lebewesen wichtige Hinweise, um auf den Proteinhaushalt zu schließen. Die Bestätigung dieser Hypothesen muss allerdings auf einer experimentellen Grundlage geschehen.
Bioinformatik
bei der BASF
Die Forscher der BASF setzen die Bioinformatik auf allen Arbeitsgebieten ein, in denen sie auf der Ebene der Molekularbiologie arbeiten. Dies ist in den Bereichen Biokatalyse, Feinchemie und Pflanzenschutz der Fall. Für ihre Arbeit haben die Wissenschaftler alle öffentlichen molekularbiologischen Datenbanken intern zur Verfügung, außerdem greifen sie auf BASF-eigene Datenbestände zurück. Wichtiger Erfolgsfaktor sind überdies Kooperationen mit führenden Bioinformatik-Firmen.
Beispiel:
Wirkstoff-Forschung für den Pflanzenschutz
Damit Wirkstoffe Nutzpflanzen vor Unkräutern, Pilzen oder Insekten schützen können, müssen sie gezielt Stoffwechselfunktionen blockieren. So kann eine minimale Menge an Wirkstoff einen maximalen Effekt erzeugen. Die molekularen Wirkorte der Pflanzenschutzwirkstoffe in den zu bekämpfenden Organismen - die "Targets" - sind Proteine, die für das Überleben und die Entwicklung von Pilzen und Pflanzen essenziell sind.
Die Suche nach neuen Wirkstoffen kann zielgerichteter verlaufen, wenn diese Targets bekannt sind. Deshalb wollen die Forscher die Proteine aufspüren, um sie mit Hilfe maßgeschneiderter Wirkstoffe ausschalten zu können.
Um die Schlüsselproteine in einem Organismus zu identifizieren, müssen die Forscher die Funktion der Proteine zumindest in lebenswichtigen Stoffwechselabschnitten aufklären. Im Rahmen der Strategie der Functional Genomics ziehen sie dabei auch das Wissen über das Genom des untersuchten Lebewesens heran. Aus einer Analyse der Sequenzdaten und durch Vergleich mit der genetischen Information anderer Organismen lassen sich Stoffwechselabschnitte und die Rolle bestimmter Proteine darin vorhersagen oder Hypothesen darüber bilden. Die funktionelle Charakterisierung dieser Proteine wird durch die Methoden der Bioinformatik unterstützt.
Anschließend schalten die Wissenschaftler in Mutagenese-Experimenten diese Gene gezielt aus und beobachten, welche Folgen dies auf die Lebensfähigkeit des Organismus hat oder welche Effekte sich auf der Ebene des Stoffwechsels einstellen. Auf diesem Weg können sie potenzielle Wirkorte für Pflanzenschutzmittel erkennen.
Vitamine oder Aminosäuren können mit Hilfe von Mikroorganismen oft effizienter hergestellt werden als in klassischen Syntheseverfahren. Die BASF stellt beispielsweise die Aminosäure L-Lysin durch Fermentation mit Hilfe von Corynebacterium glutamicum her. Ziel der Forscher ist es, den Stoffwechsel des Bakteriums zu verändern, um die Produktion von Lysin zu optimieren. Bei der Sequenzierung und Analyse des Genoms sowie der Aufklärung des Stoffwechsels spielte die Bioinformatik eine Schlüsselrolle.
Unter den 3300 identifizierten Genen haben die Wissenschaftler die Funktion von 2100 bisher unbekannten Genen aufgedeckt. Mit Hilfe der Bioinformatik werteten sie das Wissen über bereits untersuchte Gene anderer Mikroorganismen aus, die ähnliche Gensequenzen haben. Darüber hinaus gab es bei der Analyse des Genoms des Corynebacterium eine ganze Reihe von Genen, deren Funktion sich nicht unmittelbar herleiten ließ, weil es keine bekannten Gene mit ähnlicher Sequenz gibt. Wieder half die Bioinformatik: Die Forscher zogen etwa 100 andere Genome heran, um die Position der Gene zueinander oder auch die Zahl von Genen, die den Enzymen eines Stoffwechselabschnitts entsprechen, zu vergleichen. Mit dieser Methode wurde ein vielversprechendes Gen gefunden. Vermutlich kodiert es für einen Regulator der Lysin-Biosynthese.
